保健食品注冊自衛(wèi)生部監(jiān)管時(shí)期注冊環(huán)節(jié)未開展現(xiàn)場核查，到國家食品藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管時(shí)期逐步開展注冊現(xiàn)場核查，至今由國家市場監(jiān)督管理總局實(shí)行注冊備案雙軌制管理，根據(jù)審評要求開展保健食品注冊現(xiàn)場核查，注冊現(xiàn)場檢查要點(diǎn)演變的主要原因，一方面在于監(jiān)管環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量體系存在的各類問題，根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量源于產(chǎn)品設(shè)計(jì)這一理念，可進(jìn)一步追溯到注冊現(xiàn)場核查環(huán)節(jié):另一方面由于大量注
冊申報(bào)品種積壓且未完成現(xiàn)場核查，影響審批進(jìn)度。本文通過將注冊現(xiàn)場核查沿革分析與廣東省保健食品各類現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)問題分析對比，為制定科學(xué)高效的注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)，統(tǒng)一核查標(biāo)準(zhǔn)提供幾點(diǎn)建議，旨在有效提升保健食品注冊審批效率。
原國家食品藥品監(jiān)督管理局于 2005年04月30日 發(fā)布《保健食品注冊管理辦法(試行)》，規(guī)定“對申請注冊的保健食品樣品試制現(xiàn)場進(jìn)行核查”，并配套發(fā)布了《保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場核查規(guī)定》和《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)保健食品注冊現(xiàn)場核查及試驗(yàn)檢驗(yàn)工作有關(guān)問題的通知》，開啟保健食品注冊現(xiàn)場核查
2011 年出臺注冊審評審批規(guī)范性文件，對符合“現(xiàn)場核查不符合現(xiàn)行規(guī)定的”和“申報(bào)資料與現(xiàn)場核查相關(guān)內(nèi)容不相符的”情況之一的審評結(jié)論應(yīng)當(dāng)為“建議不批準(zhǔn)”，由此開始現(xiàn)場核查結(jié)論不符合的情況直接決定審評結(jié)論，開啟了現(xiàn)場核查真實(shí)性，一致性在注冊審評審批環(huán)節(jié)的重要作用，
2015年10月01日 起實(shí)施的修訂版《食安法》對保健食品注冊審評內(nèi)容及判定提出了明確要求，2016年07月01日 起實(shí)施的《保健食品注冊與備案管理辦法》明確規(guī)定了開展注冊核查的內(nèi)容及決定審評結(jié)果不予注冊的注冊核查結(jié)論有哪些情況，將注冊核查結(jié)論從此前的符合真實(shí)性，一致性要求延伸到復(fù)現(xiàn)性及其他重大缺陷的程度，明確注冊核查是圍繞配方可行性、研發(fā)和試制生產(chǎn)記錄真實(shí)性等為重點(diǎn)開展的。從早期單軌制注冊管理到目前注冊備案雙軌制管理，保健食品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)也因監(jiān)管重點(diǎn)發(fā)生了改變。
二、保健食品核查要點(diǎn)
1、《保健食品注冊審評審批工作細(xì)則(2016年版)》時(shí)期注冊核查重點(diǎn)
《注冊備案管理辦法》要求“根據(jù)實(shí)際需要組織查驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展現(xiàn)場核查”《保健食品注冊審評審批工作組則(2016年版)》明確“應(yīng)按照核查通知的要求及
注冊現(xiàn)場核查有關(guān)規(guī)定開展現(xiàn)場核查，涉及功能，毒理試驗(yàn)使用非定型樣品，人群食用評價(jià)試驗(yàn)使用不同批次樣品以及功效成分或標(biāo)志性成分，衛(wèi)生學(xué)、穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告為注冊申請人自檢的，還應(yīng)分別對使用的非定型樣品和不同批次樣品的工藝過程，自檢報(bào)告真實(shí)性和注冊申請人自檢能力等進(jìn)行核查”，細(xì)化了符合開展注冊現(xiàn)場核查的條件，對于需要核查真實(shí)性的具體內(nèi)容更明確更有針對性，
2、《特殊食品注冊現(xiàn)場核查工作規(guī)程(暫行)》時(shí)期注冊核查重點(diǎn)
國家市場監(jiān)督管理總局于 2020年11月26日發(fā)布《特殊食品注冊現(xiàn)場核查工作規(guī)程(暫行)》:“保健食品注冊現(xiàn)場核查，必要時(shí)可對原料、輔料、包裝材料的生產(chǎn)環(huán)節(jié)等開展延伸核查”“產(chǎn)品或配方的研發(fā)，生產(chǎn)(或試制)、檢驗(yàn)的條件、能力和原始數(shù)據(jù)及臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行審核，對生產(chǎn)(或試制)過程進(jìn)行核查，以評價(jià)注冊
申報(bào)資料與實(shí)際情況是否相一致的過程”“試制現(xiàn)場應(yīng)滿足中試及以上生產(chǎn)規(guī)模，保健食品注冊核查應(yīng)根據(jù)注冊申請及研發(fā)試制主體的具體情況，對注冊申請進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級劃分，基于風(fēng)險(xiǎn)分類分級確定核查工作形式”。該規(guī)程在《注冊備案管理
辦法》提出的復(fù)現(xiàn)性原則基礎(chǔ)上進(jìn)一步拓寬并明確了檢查路線，即從研發(fā)、生產(chǎn)或試制)，檢驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)到開展衛(wèi)生學(xué)，穩(wěn)定性等試驗(yàn)，即對產(chǎn)品整個(gè)注冊研發(fā)試制生命周期的真實(shí)性，一致性進(jìn)行全鏈條核查，尤其對生產(chǎn)涉及原輔料和包材也根據(jù)必要性開展延伸核查，可見對試制產(chǎn)品及檢驗(yàn)樣品的原輔料真實(shí)性和符合性進(jìn)行了向前延伸覆蓋:另外明確要求試制現(xiàn)場為中試規(guī)模，以保證注冊配方投入上市
生產(chǎn)規(guī)模的可行性。以產(chǎn)品研發(fā)試制整個(gè)周期為閉環(huán)細(xì)化了《注冊備案管理辦法》中根據(jù)實(shí)際需要開展現(xiàn)場核查的具體要求，并引入了基于風(fēng)盼分類分級將核查工作形式標(biāo)準(zhǔn)化。
3、注冊現(xiàn)場核查發(fā)展歷史分析總結(jié)
自保健食品有法律定義 26 年來，通過注冊現(xiàn)場核查的法規(guī)演變分析其對保健食品監(jiān)督管理的作用，針對注冊審批環(huán)節(jié)與生產(chǎn)經(jīng)營下游環(huán)節(jié)不能有機(jī)結(jié)合，有效落實(shí)監(jiān)管機(jī)能，通過進(jìn)一步建立完善相關(guān)科學(xué)評價(jià)體系和創(chuàng)新機(jī)制等綜合手段，讓注冊審批環(huán)節(jié)充分發(fā)揮市場引導(dǎo)作用 。注冊審評相關(guān)法規(guī)從早期審評環(huán)節(jié)未開展
現(xiàn)場核查，到完善審評審批制度發(fā)布技術(shù)審評要點(diǎn)并開展注冊現(xiàn)場核查，明確核查內(nèi)容，再到注冊與備案雙軌制時(shí)期將注冊現(xiàn)場核查結(jié)論提升至影響注冊批準(zhǔn)結(jié)論的高度，基于市場監(jiān)督和科學(xué)發(fā)展及時(shí)更新相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，從制度層面逐步將注冊審評環(huán)節(jié)的現(xiàn)場核查重點(diǎn)要點(diǎn)和方式不斷推優(yōu)化，使注冊審評審批內(nèi)容與上市后生產(chǎn)能有效銜接，降低品種上市后潛在風(fēng)險(xiǎn)。
三、現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題
廣東省各類現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)主要問題總結(jié)如下，
1、廣東省 2013年至2016年保健食品注冊試制現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)問題匯總2013年至 2016 年廣東省保健食品注冊試制核查(近400個(gè)注冊品種)，發(fā)現(xiàn)3個(gè)方面主要問題:①原輔料證明材料不符合要求，如不能提供試制使用批次的原輔料有效檢驗(yàn)報(bào)告等:②試制單位的生產(chǎn)和檢驗(yàn)原始記錄不符合要求，如生產(chǎn)原始記錄未按注冊申報(bào)工藝及關(guān)鍵參數(shù)記錄生產(chǎn)過程且無法追溯，半成品、成品檢驗(yàn)原始記錄不完整且無法追溯;③試制單位現(xiàn)場不符合要求，如不符合保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范( GMP) 要求。
2、廣東省 2013年至 2019年保健食品行政審批及日常監(jiān)管各類現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)問題匯總 2013年至 2019年廣東省保健食品生產(chǎn)許可、跟蹤飛行等現(xiàn)場檢查(近1200 家次)，發(fā)現(xiàn)與批準(zhǔn)證書內(nèi)容相關(guān)的主要問題:①未能提供所有原輔料供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告或企業(yè)自檢報(bào)告:2)未按批準(zhǔn)證書載明的原輔料及生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn);③未按企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及批準(zhǔn)證書技術(shù)要求開展原輔料、半成品及成品各項(xiàng)檢驗(yàn)，不符合批準(zhǔn)證書的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)項(xiàng)目要求，
3、各類現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)問題分析從注冊試制現(xiàn)場檢查來看，發(fā)現(xiàn)問題主要集中在試制批次原輔料符合性、生產(chǎn)及檢驗(yàn)生產(chǎn)記錄及追溯性上，即從試制樣品整個(gè)生命周期來看，存在與注冊申報(bào)資料不一致，各項(xiàng)生產(chǎn)信息無法追潮的問題，直接影響生產(chǎn)工藝復(fù)現(xiàn)性，從行政審批及日常監(jiān)管各類現(xiàn)場檢查來看，發(fā)現(xiàn)問題(與批準(zhǔn)證書載明信息有關(guān))主要集中在:一是未能提供所有原輔料供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告或企業(yè)自檢報(bào)告，均以成品合格為放行標(biāo)準(zhǔn);二是使用原輔料及生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)證書不一致，例如按照批準(zhǔn)的原輔料，生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的成品穩(wěn)定性，均一性較差，無法達(dá)到技術(shù)要求各項(xiàng)指標(biāo)，或是監(jiān)督抽檢多次抽檢不合格，追溯原因在于部分產(chǎn)品注冊審評時(shí)未開展現(xiàn)場檢查或現(xiàn)場檢查在復(fù)現(xiàn)性方面的針對性不夠全面，導(dǎo)致上市生產(chǎn)后出現(xiàn)較嚴(yán)重的工藝無法復(fù)現(xiàn)問題，生產(chǎn)方往往選擇改變配方原輔料進(jìn)行生產(chǎn)。
四、討論
結(jié)合多年注冊審評及各類現(xiàn)場檢查現(xiàn)狀分析，由于保健食品申報(bào)周期較長，不同試制單位之間差異較大，長久以來采取的統(tǒng)一核查方式存在這重復(fù)性、低效性等弊端 。惜鑒日本同類食品監(jiān)管模式，日本部分特定保健用食品實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化，即
可以建立起原料，劑量和功效聲稱的對應(yīng)關(guān)系，采用簡化注冊管理的同時(shí)，也形成
了營養(yǎng)功能食品的料目錄清單。我國保健食品發(fā)展至近2年也采取注冊備案雙軌
制，即按原料風(fēng)險(xiǎn)程度分類，采取備案登記和注冊審評 2種管理方式，已先后發(fā)布《保健食品備案產(chǎn)品可用輔料及其使用規(guī)定(2019年版)》《輔酶 010 等五種保健
食品原料備案產(chǎn)品劑型及技術(shù)要求》《保健食品備案產(chǎn)品可用輔料及其使用規(guī)定(2021年版)》及《保健食品備案產(chǎn)品劑型及技術(shù)要求(2021年版)》等文件，將備案產(chǎn)品原料及工藝逐步標(biāo)準(zhǔn)化作為風(fēng)險(xiǎn)較低品種管理
對應(yīng)的注冊審評品種，建議首先在審評過程中對配方工藝科學(xué)性和核查必要性
的結(jié)合對比分析，根據(jù)原輔料安全性，配方工藝可行性復(fù)現(xiàn)性劃分風(fēng)險(xiǎn)等級?；?/span>
當(dāng)前注冊申報(bào)品種數(shù)量多但配方重復(fù)性較高的特點(diǎn)，根據(jù)往年批準(zhǔn)品種數(shù)據(jù)分析其是否為大量批準(zhǔn)過的常見生產(chǎn)工藝，對于非常規(guī)生產(chǎn)工藝類注冊品種可采取重點(diǎn)核查現(xiàn)場中試生產(chǎn)工藝復(fù)現(xiàn)性及線下抽樣檢驗(yàn)。
針對《保健食品注冊審評審批工作細(xì)則(2016年版)》對于需要開展注冊現(xiàn)場核查的幾點(diǎn)要求可有針對性地細(xì)化:①安全性審查組對非定型包裝樣品的試制現(xiàn)場
核查提出建議，即現(xiàn)場核查原輔料購銷使用記錄，試制生產(chǎn)記錄，成品進(jìn)出記錄及
留存量是否與生產(chǎn)量匹配:2)功能審查組對非定型樣品或者人群食用評價(jià)采用了不
同批次的樣品的產(chǎn)品現(xiàn)場核查提出建議，即現(xiàn)場核查不同批次產(chǎn)品的成品檢驗(yàn)報(bào)告
各項(xiàng)指標(biāo)差異性，對比對于食用評價(jià)可產(chǎn)生較大或明顯影響的指標(biāo)，是否存在明顯差異:③生產(chǎn)工藝審查組對生產(chǎn)工藝的真實(shí)性，可行性提出現(xiàn)場核查，即現(xiàn)場核查要求生產(chǎn)中試規(guī)模產(chǎn)品3批，證明其工藝真實(shí)可行且能連續(xù)生產(chǎn):④產(chǎn)品技術(shù)要求
審查組對衛(wèi)穩(wěn)功自檢的產(chǎn)品現(xiàn)場核查提出建議，及現(xiàn)場核查自檢項(xiàng)目所有原始記錄
的真實(shí)性、完整性。
綜上所述，基于風(fēng)險(xiǎn)等級劃分開展注冊現(xiàn)場核查，根據(jù)市場監(jiān)督發(fā)現(xiàn)問題追溯
到注冊審評階段，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)加強(qiáng)注冊現(xiàn)場核查中關(guān)于原輔料來源及符合性，原輔
料、半成品及成品各項(xiàng)檢驗(yàn)及原始記錄以及試制生產(chǎn)原始記錄的真實(shí)性，一致性，
現(xiàn)場檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)是否具備配方工藝可行性復(fù)現(xiàn)性等方面，由審評劃分風(fēng)險(xiǎn)等級決定其核查必要性及核查重點(diǎn)要點(diǎn)，選取最科學(xué)高效的方式開展注冊現(xiàn)場核查，以求
提升審評審批速度的同時(shí)保證注冊產(chǎn)品配方工藝科學(xué)性和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。
